样本量不多也能发高分？这篇出自日本理化学研究所教授的IF 9.7文章，从嗜酸性粒细胞切入肿瘤微环境+微生物组特征分析

食管癌是一种恶性肿瘤，东亚男性和女性患病率最高，而食管腺癌和食管鳞状细胞癌是其两大亚型。吸烟和饮酒是食管癌的主要危险因素，尤其是对于食管鳞状细胞癌。

通过全基因组测序对不吸烟、不喝酒的女性食管鳞癌进行了分析，发现该组患者的基因组，包括突变、表达和免疫学特征存在特异性，表明癌症基因组学和免疫学存在性别差异，强调了性别在抗肿瘤免疫反应中的重要性。

1. 生存分析和突变基因分析提示非吸烟患者的食管鳞癌与吸烟患者存在差异。

2. SigProfiler和富集分析揭示吸烟和非吸烟者的基因突变、富集差异。

3. ESTIMATE分析临床样本揭示NSF-EC患者的独特肿瘤免疫微环境。

4. 单细胞RNA-seq分析临床NSF-EC样本揭示嗜酸性粒细胞中的高活性通路。

在食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中，不同吸烟状况下的患者表现出不同的基因和生存特征。不吸烟女性 ESCC (NSF-EC) 常有更好的生存期，基因组分析显示，TP53、CDKN2A、FGF3、CCND1 和 NFE2L2 是常见的驱动基因（图1）。

进一步通过SigProfiler分析基因突变特征，发现NSF-EC中存在独特的突变模式，DBS9和DBS11主要富集在NSF-EC中，而吸烟的ESCC（S-EC）中富集的有SBS16、DBS78A、ID8、ID9和ID11。此外，还发现不饮酒的患者中DBS9表达更高。

图2：NSF-EC的突变特征

作者通过ESTIMATE分析了79个ESCC样本的肿瘤微环境，发现NSF-EC显示更高的免疫评分和更多的嗜酸性粒细胞浸润。NSF-EC预后优于S-EC，尤其对嗜酸性粒细胞丰度高的患者。免疫组化也证实NSF-EC富含嗜酸性粒细胞，这也提示NSF-EC可能具有良好的免疫表型（图3）。

图3：NSF-EC的肿瘤免疫浸润情况和嗜酸粒细胞的分布特征

尽管男女患者的嗜酸性粒细胞样细胞在不同簇中分布，但表现出性别差异。通过Seurat分析发现，基因表达显示性别差异，女性患者的嗜酸性粒细胞中PI3K通路活性高，雄激素受体通路活性低，富集分析发现，其中的同种异体移植排斥通路显著激活（图4）。

图4：ESCC的免疫细胞单细胞RNA-seq分析和瘤内嗜酸性粒细胞通路富集分析

本文发现了NSF-EC中的DBS9突变，提出了其与衰老的可能关联，通过RNA-seq分析了食管癌的危险因素，突出了特定病毒及肿瘤微环境在不同类型食管癌中的表现差异。更有趣的是，作者发现 NSF-EC 中嗜酸性粒细胞活跃性更高，可能是ESCC的有利预后因素，并深入探讨了其对肿瘤免疫的潜在影响及作用机制。

不过，本文的缺点也是较为明显的：

本篇文章其实发现了一个很有趣且很容易被大家忽略的点，就是嗜酸性粒细胞在癌症中的关键作用，而嗜酸性粒细胞与NSF-EC相关只是一个结果，浅浅的涉及了机制，后续为什么会出现这一结果需要进行大量的实验验证，这也是各类基金对于一个好的项目所追求的，有好的现象与机制的深入分析，往往能够得到评审的青睐。

基于本篇文章，拓展方向其实是显而易见的：

1、 进一步研究NSF-EC中嗜酸性粒细胞的具体作用，特别是为什么它们在NSF-EC中更丰富和更活跃。研究嗜酸性粒细胞如何影响肿瘤免疫反应，是否可以作为潜在的治疗靶点。

2、 对ESCC组织内嗜酸性粒细胞的分子特征进行更详细的研究，特别是涉及PI3K通路的活性。探索性别差异如何影响嗜酸性粒细胞的功能和免疫反应，以及这可能如何影响治疗效果。

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